卒中与酒精使用所致障碍相关性的研究进展

01 卒中合并酒精使用所致障碍的流行病学调查

酒精使用所致障碍每年导致全球约300万人死亡，好发于男性和发达国家。美国约1.365亿成年人报告有饮酒史，其中至少7%的成年人患有酒精使用所致障碍。酒精使用所致障碍的治疗缺乏规范管理，欧美国家治疗率仅为4.3%～22.3%。我国目前饮酒问题同样突出，2005—2016年我国酒精消耗增长了78%，酒精使用所致障碍12个月患病率为1.84%。全球调查数据显示，全球卒中人群中2.5%～7.6%为饮酒人群；我国调查数据显示，全国卒中患者中饮酒人群比例高达44%。研究发现，饮酒人群中11%～18%的患者符合酒精使用所致障碍的阳性筛查结果，这间接表明卒中饮酒人群可能潜在合并酒精使用所致障碍的趋势，目前研究缺少关于卒中人群酒精使用所致障碍的流行病学的直接筛查，未来需要更多更大样本量的研究来探索卒中患者酒精使用所致障碍的流行病学特征。
02 酒精使用所致障碍影响卒中发病的可能机制

2.1 高血压
大量饮酒与高血压患病风险呈正相关。酒精导致心脑血管疾病的可能的机制包括：酒精增加交感神经系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统的活性，引起血管的收缩反应，“酒精的升压效应”可以作为酒精使用引发卒中的机制的解释。每日酒精摄入量与血压升高风险呈正相关趋势，并以剂量-反应方式增加。终身酒精使用所致障碍患者与无酒精使用所致障碍或轻中度酒精使用所致障碍患者相比，发生高血压及肥胖的可能性更大，可能是由于长期饮酒会使血压与酒精摄入之间产生剂量依赖的关系，当酒精摄入量增加时，风险随之增高。高血压是卒中的重要危险因素之一，酒精可通过增加血压负担对脑血管系统产生不良影响，从而增加卒中的发生风险。

2.2 血栓形成和凝血功能
酒精摄入过量会引起凝血功能的改变，增加血液凝块形成的倾向，可能会引起血栓性卒中。酒精对血小板聚集有抑制作用，酒精摄入量越高，对血小板聚集的抑制作用可能会越明显，血小板活化水平就越低。酒精摄入过量还与深静脉血栓形成高风险相关，大量饮酒时深静脉血栓形成风险升至1.30倍。此外，酒精摄入过量可能会引起凝血时间延长、纤维蛋白溶解过度等凝血功能异常问题，还可能导致纤维蛋白溶解停止的风险增加至1.88倍。酒精诱导的血小板抑制、血栓形成、凝血功能异常等在卒中患者大量饮酒时尤为常见，临床需要更多的酒精摄入量数据来支撑酒精使用所致障碍与血栓形成和凝血功能异常之间存在关系的观点。

2.3 脑血流量

酒精一直被认为在人体的自主神经和中枢神经系统中发挥着重要作用，对脑灌注量和脑血管产生重要影响。酒精可通过调节γ-氨基丁酸、多巴胺等神经递质的作用来影响改变大脑代谢和血流。慢性酒精摄入过量更容易出现脑血管灌注不足，分析发现，酒精使用所致障碍患者相对于不饮酒的患者，内侧额叶、前/中扣带、海马等区域的脑血流量可能更低，酒精使用所致障碍的诊断史同样与颞叶皮质脑血流量呈负相关趋势（r=-0.512，P=0.0105）。当机体摄入大量酒精时，可能使大脑动脉产生收缩反应，酒精通过钙激活钾通道β1亚基蛋白的调节对大脑大动脉产生区域差异性作用，而大脑中动脉的收缩可能由内皮外瞬时受体电位香草醛1型通道诱导。由此可见，酒精对脑灌注量的减少和脑血管的改变具有明显促进作用，但目前相关研究缺乏一致性，未来还需要更多高质量的研究进一步证实。

2.4 心脏疾病

饮酒已被证实会增加心脏疾病的发生风险，如扩张型心肌病、心肌梗死和心力衰竭。在排除吸烟等混杂因素的影响后，酒精使用所致障碍患者患缺血性心脏病的风险会升高1.5～2.0倍，男女患者缺血性心脏病的死亡率均升高，与缺血性心脏病的高死亡率呈正相关。当患者每周酒精摄入量≥100 g时，心力衰竭的发生风险会升高，卒中的发生风险也随之增加。酒精摄入过量与心房颤动、心肌梗死、心力衰竭密切相关，大量饮酒会导致心房颤动、心肌梗死、心力衰竭的发生风险相应升高。心脏疾病可能会通过自主神经功能障碍或炎症增加引发血栓形成、心源性栓塞或其他脑血管意外。
2.5 血脂代谢
研究显示，过量饮酒可能与血脂代谢紊乱有关，当酒精摄入过量时，血清TG水平可能会升高，这可能与酒精刺激游离脂肪酸的释放机制有关，游离脂肪酸可通过β氧化、膜合成或肝细胞酯转化反应生成TG。除此之外，酒精引起血清HDL-C水平降低也可能是介导酒精影响心血管疾病发生风险的因素之一。研究发现，酒精使用所致障碍患者的血清HDL-C水平不仅比不饮酒组患者低，还会随着酒精摄入量的增加而降低，研究还发现长期大量饮酒会引起血清LDL-C水平降低。然而，目前临床相关研究大多数为观察性横断面设计，酒精对血脂代谢的长期影响仍有待阐明。
03 酒精摄入监测生物标志物预测卒中风险

自我报告是目前反映患者饮酒摄入量的最主要形式，但往往低估了真实的饮酒量，因此建议通过生物标志物检测对酒精摄入量进行评估。γ-谷氨酰转移酶（GGT）是一种酒精监测性标志物，血液检测正常值范围＜60 U/L。饮酒者在停止或减少饮酒后，血清GGT水平通常需要2～6周恢复正常。研究表明血清GGT水平与卒中各亚型之间存在联系，当血清GGT水平升高时，缺血性卒中的风险和出血性卒中的风险与之呈正相关。

此外，碳水化合物缺乏转铁蛋白（CDT）也是一种监测前2周酒精摄入情况的生物标志物，血液中大量饮酒后的CDT%临界值为1.7%～3.0%。停止饮酒后，血清CDT水平在2～5周内恢复到正常水平，CDT的半衰期为10～15 d。此外，CDT水平与心脑血管疾病风险可能呈负相关趋势。血液中的磷脂酰乙醇（PEth）是一种能够监测上个月酒精摄入量的生物标志物，饮酒后30 min血液中可以检测到PEth；饮酒后90～120 min，血液中的PEth水平达到峰值，由于经常饮酒，PEth会在全血中累积。出血性卒中的风险会随着血液中PEth的升高而增加。

Hcy作为卒中的危险因素，也可作为酒精摄入监测标志物，与酒精使用所致障碍呈双向相关，即摄入大量酒精后可引起高同型半胱氨酸血症，反向又会促使炎症反应和酒精使用所致障碍，血液中Hcy水平与酒精使用所致障碍水平呈正相关，当酒精摄入过量引起高同型半胱氨酸血症时，会促进脑动脉粥样硬化斑块形成，最终引发卒中。此外，酒精使用所致障碍还会引起机体电解质紊乱，近1/3的慢性酒精使用所致障碍患者患有低镁血症，当过量饮酒时，尿液中镁离子和血清镁离子的浓度都会有所降低，因此，血清镁可以作为酒精在体内代谢的生物监测标志物。这些酒精生物标志物可以提供更准确的酒精摄入量评估，从而帮助预测卒中发生风险。建议在使用这些生物标志物进行评估时，结合其他临床指标和医师建议进行综合判断。
04 酒精使用所致障碍的干预治疗

酒精使用所致障碍患者通常存在慢性酒精依赖综合征发病机制，当机体发生慢性酒精中毒时，可导致全身多个脏器的损害，包括脑组织损害、肝脏损害、肾脏损害、心血管损害等，其次还会伴有周围神经功能损害和血液系统疾病等问题。《国际疾病分类》第十一版和《精神障碍诊断与统计手册》第五版中提到各系统合并症在酒精使用所致障碍患者中很常见，需要系统治疗、急性和长期管理，因此，指南推荐采用综合方式进行管理。慢性酒精中毒的首要治疗方法就是戒酒，包括戒酒阶段和康复治疗阶段。积极的药物治疗（双硫仑、阿坎酸、纳曲酮等）能够帮助患者摆脱对酒精的依赖，心理社会治疗（简短咨询、动机增强疗法、社区强化方法、引导自我改变等）可以促进患者对戒酒目标的维持，降低对酒精的渴望。理想情况下，建议将药物治疗和心理社会治疗两者相结合。酒精使用所致障碍不单纯是个人意志力减弱的结果，而是由个体、社会、文化和生物因素复杂的相互作用引起的。因此，酒精使用所致障碍的治疗应该基于完整成熟的理论体系，从个体、社会、文化和生物角度，结合药物治疗为患者提供帮助。
05 小结

卒中与酒精使用所致障碍之间的关系复杂且受多种因素影响。国内筛查酒精使用所致障碍人群主要依靠《精神障碍诊断与统计手册》第五版的诊断标准和酒精使用所致障碍筛查量表（AUDIT），其中AUDIT已进行了汉化版测试并被广泛应用。不同疾病和种族人群在使用工具筛查时临界值的灵敏度和特异度有所变化，卒中人群筛查也不例外。因此，应高度重视卒中患者合并酒精使用所致障碍的评估和监测，制订适宜的干预方案来改善卒中预后。未来的研究应重视酒精使用所致障碍的评估问题，开发本土化和疾病特异性筛查工具，探讨酒精对大脑各区域及脑血管作用的靶点，以期更好地理解酒精使用所致障碍与卒中各亚型之间的关联，从而提供有效的预防和干预措施。